32年前的审判之日，空间被撕开裂缝，异界怪物入侵，不到1个月，世界人口少了30亿，在末日到来之际，人类中出现了“异能者”，正因有了这些异能者，人类也开始了对怪兽的反击，为了阻止从传送门中入侵的怪物，人类为了培养猎人，1：1000的求生游戏——《失落之城》上线，游戏中拥有不败战绩的玩家“未知者”，阴差阳错成为了现实世界的猎人，展开了他的拯救世界之路。
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春日部防卫队在“春日部儿童娱乐节”舞蹈比赛中，获得胜利，他们因此得到了前往印度的机会。在尽情享受印度旅游的过程中，小新和阿呆进入了一家神秘的杂货店，在那里发现了一个形状像“鼻子”的背包并买下了它。然而，这个背包隐藏着一个非常可怕的秘密。
弗兰克（比尔·默瑞 Bill Murray 饰）是一个普通的动物园管理人，某一天，他误食了一枚被猴子啃过的苹果，一种名叫瑞克斯（劳伦斯·菲什伯恩 Laurence Fishburne 配音）的病毒就这样来到了弗兰克的体内。同样是在这里，存在着一只名为奥兹（克里斯·洛克 Chris Rock 配音）的白血球，这是一只特立独行的白血球，它并不满足于平庸的日常，而是想要活出精彩，活出新意。
一直被人欺负的小胖吴灵根，因太胖猝死穿越异世界，从此立誓要练出一副好身体。却发现自己穿越的是个修仙世界，自己还是名副其实的无灵根废物。本以为空有一身肌肉的自己这样只能在这牛鬼蛇神的世界中自保。却没想到，好像自己的一双拳头就可以打穿整个修仙世界啊！
